Über den Wolken ist die Freiheit grenzenlos für Ryan Bingham (George Clooney). 322 Tage im Jahr ist der passionierte Vielflieger in der Luft oder in Airport-Hotels, ununterbrochen unterwegs zu Firmen irgendwo in den USA. Dort übernimmt er die unliebsame Aufgabe, Mitarbeiter möglichst schmerzfrei über ihre Entlassung zu informieren. Ryan selbst hat nur ein Ziel: Er will der siebte Mensch werden, der als Frequent Flyer die sagenumwobene 10.000.000-Meilen-Schallmauer durchbricht.

Doch dann lernt er auf einer seiner Reisen am Flughafen eine verwandte Seele kennen, die Geschäftsfrau Alex (Vera Farmiga), die eine menschliche Seite in ihm weckt, die er längst vergessen glaubte. Gleichzeitig droht sein Berufsleben aus den perfekt organisierten Bahnen zu geraten, als die ehrgeizige junge Harvard-Absolventin Natalie (Anna Kendrick) seinen Chef Craig (Jason Bateman) davon überzeugen kann, in der Firma Modernisierungen durchzusetzen, die Ryan künftig an den Schreibtisch fesseln würden. Sein erfülltes Nomadenleben, in dem Statussymbole den Platz traditioneller Werte eingenommen haben, scheint komplett außer Kontrolle zu geraten: Wo soll ein Mann hin, der kein Zuhause hat?